Aspetti ipnici e vegetativi dell'inibizione del controllo nervoso centrale della termogenesi nel ratto

La possibilità di indurre stati ipotermici ed ipometabolici come il torpore o l’ibernazione in animali non ibernanti può avere dei risvolti utili nella pratica medica, in quanto permetterebbe di trarre vantaggio dagli effetti benefici dell’ipotermia senza gli effetti compensatori negativi causati dalla risposta omeostatica dell’organismo. Con questo lavoro vogliamo proporre un nuovo approccio, che coinvolge il blocco farmacologico dell’attività dei neuroni nel bulbo rostroventromediale (RVMM), un nucleo troncoencefalico che si è rivelato essere uno snodo chiave nella regolazione della termogenesi attraverso il controllo dell’attività del tessuto adiposo bruno, della vasomozione cutanea e del cuore. Nel nostro esperimento, sei iniezioni consecutive del agonista GABAA muscimolo nel RVMM, inducono uno stato reversibile di profonda ipotermia (21°C al Nadir) in ratti esposti ad una temperatura ambientale di 15°C. Lo stato ipotermico/ipomentabolico prodotto dall’inibizione dei neuroni del RVMM mostra forti similitudini col torpore naturale, anche per quanto concerne le modificazioni elettroencefalografiche osservate durante e dopo la procedura. Come negli ibernati naturali, nei ratti cui viene inibito il controllo della termogenesi si osserva uno spostamento verso le regioni lente delle spettro di tutte le frequenze dello spettro EEG durante l’ipotermia, ed un forte incremento dello spettro EEG dopo il ritorno alla normotermia, in particolare della banda Delta (0,5-4Hz) durante il sonno NREM. Per concludere, questi risultati dimostrano che l’inibizione farmacologica selettiva di un nucleo troncoencefalico chiave nel controllo della termogenesi è sufficiente per indurre uno stato di psuedo-torpore nel ratto, una specie che non presenta stati di torpore spontaneo. Un approccio di questo tipo può aprire nuove prospettive per l’utilizzo in ambito medico dell’ipotermia.

Effetti sulle funzioni autonomiche e sugli stati di veglia e di sonno della manipolazione centrale farmacologica del sistema ipocretinergico nel ratto

Obiettivo della tesi è stato quello di studiare il ruolo svolto dall’ipotalamo laterale (LH) nella regolazione dei processi di integrazione dell’attività autonomica e termoregolatoria con quella degli stati di veglia e sonno. A questo scopo, l’attività dell’LH è stata inibita per 6 ore (Esperimento A) mediante microiniezioni locali dell’agonista GABAA muscimolo nel ratto libero di muoversi, nel quale sono stati monitorati in continuo l’elelttroencefalogramma, l’elettromiogramma nucale, la pressione arteriosa (PA) e la temperatura ipotalamica (Thy) e cutanea. Gli animali sono stati studiati a temperatura ambientale (Ta) di 24°C e 10°C. I risultati hanno mostrato che l’inibizione acuta dell’LH riduce l’attività di veglia e sopprime la comparsa del sonno REM. Ciò avviene attraverso l’induzione di uno stato di sonno NREM caratterizzato da ipersincronizzazione corticale, con scomparsa degli stati transizionali al sonno REM. Quando l’animale è esposto a bassa Ta, tali alterazioni si associano a un ampio calo della Thy, che viene compensato da meccanismi vicarianti solo dopo un paio d’ore dall’iniezione. Sulla base di tali risultati, si è proceduto ad un ulteriore studio (Esperimento B) volto ad indagare il ruolo del neuropeptide ipocretina (prodotto in modo esclusivo a livello dell’LH) nei processi termoregolatori, mediante microiniezioni del medesimo nel bulbo rostrale ventromediale (RVMM), stazione cruciale della rete nervosa preposta all’attivazione dei processi termogenetici. La somministrazione di ipocretina è stata in grado di attivare la termogenesi e di potenziare la comparsa della veglia, con concomitante lieve incremento della PA e della frequenza cardiaca, quando effettuata alle Ta di 24°C o di 10°C, ma non alla Ta di 32°C. In conclusione, i risultati indicano che l’LH svolge un ruolo cruciale nella promozione degli stati di veglia e di sonno REM e, per tramite dell’ipocretina, interviene in modo coplesso a livello del RVMM nella regolazione dei processi di coordinamento dell'attività di veglia con quella termoregolatoria.